黄褐斑的治疗进展
黄褐斑是一种主要分布于面部的对称、浅黄到深褐色不等的不规则斑片。中医称“肝斑”,俗称“蝴蝶斑”。发病以女居多,有报道黄褐斑患病人群中男女比例为男:女l:9[1]。主要影响生育年龄人群。众多对黄褐斑病因研究均发现,口服避孕以及怀孕生产均能诱发此种色斑的产生或促使原有色斑加重,提示黄褐斑与女激素水平有相关[2]。黄褐斑有较强的地域和人种,多分布于紫外线照射强度较大的地区以及亚洲人种、高加索人种和西班牙人种,提示黄褐斑的发生及加重与紫外线照射过多有关,并且有遗传易感[3]。
光镜下,普通H-E染色可见黄褐斑主要表现为表皮层色素颗粒增加。部分黄褐斑可同时出现真皮层的噬黑素细胞及其内部的残余黑素颗粒。Fontana-Masson染色可显示表皮基底层伴有或不伴有黑素细胞数量增多,并且伴有或不伴有其所产生的色素颗粒体积增大【4】。En Hyung Kim等[5]报道黄褐斑皮损处比同一个体面部正常皮肤血管数量增多,管径增粗。血管数量与黄褐斑颜色深度有明显的正相关。另外皮损处VEGF表达明显比非皮损处多。但未得到更多病理检测确证。我们用共聚焦激光显微镜(三维皮肤CT,VivaScope,Lucid Inc。LJSA)对30例黄褐斑进行观测,仅发现l例男患者有真皮乳头层的血管丰富。
一、分型根据黄褐斑的病理表现,主要可以分为四型,这四型在I、Il型皮肤人群中可以较吻合地由伍氏灯检查出来【6】。分述如下:
1、表皮型:光镜下主要表现为表皮色素增加。伍氏灯下可见色斑亮度提高。
2、真皮型:光镜下除见表皮色素增加外,真皮浅、中层可见一定量?的噬黑素细胞及其内部被吞噬的参与黑素颗粒。伍氏灯下色斑亮度不变。
3、混合型:同一皮损有的部分属于表皮型,有的部分属于真皮型。
4、不定型:该型在伍氏灯下不可见。
上述分型对于治疗的选择和预后的估计有一定的指导意义。
二、治疗虽然黄褐斑能自然缓解,但由于时间较长,且对美容造成较大的影响,故寻找迅速、、持久的治疗方法成为皮肤美容界的难题。
目前,黄褐斑的治疗包括两方面,物治疗和物理治疗。物以外用为主,此外还有皮损内注射以及内服、静脉滴注等途径。物理治疗包括冷冻、皮肤磨削和激光。各种治疗方法在近年内都有很大的新进展。
物一直是黄褐斑治疗的主要选择。由于作用直接且副作用小,外用一直是研究的重点。现行主要的外用包括四类:遮瑕霜、防晒霜、漂白剂、以及化学剥脱剂。可以单独使用,也可以联合使用。
1、遮瑕霜和防晒霜由于黄褐斑有自然缓解趋势,而且仅对美观造成影响,故轻型可以仅选择使用遮瑕霜遮盖。防晒霜的使用对黄褐斑是必须的。如前所述,黄褐斑的发生和加重与紫外线的照射有相当大的关系,故确切而言,黄褐斑无论治疗与否,无论选择何种治疗方式,无论治疗前、疗程中、或治疗结束后,都应该使用防晒霜。防晒霜的指数因紫外线强度不同而异。多数临床试验表明SPF应在30以上,PA值应达到至少三个“+”。如果长时间持续暴露在日光下,应当在一定时间间隔后补充防晒霜。
2、褪黑剂目前已发现且经过大量临床试验证明可用于治疗黄褐斑的漂白剂包括:酚类、壬二酸、维甲酸类、曲酸、熊果素、类黄酮类、激素、维生素C、烟酰胺。其他可能的新物有:大豆衍生物、十八碳烯二酸、欧亚甘草提取物油溶液、龙胆酸、胡萝卜素等。漂白剂的作用机制目前发现并已经证实的包括抑制酪氨酸酶、抑制DNA和/或RNA合成、抑制黑素颗粒向角质形成细胞的转运、降低黑素颗粒在角质形成细胞中的分布密度。其他可能的机制还有破环黑素细胞、促进黑素颗粒的降解、作为半抗原酪氨酸酶或其他黑素细胞蛋白等成分结合形成抗原,诱发免疫反应等。
2、1氢醌氢醌属于羟基酚类复合物。是使用@HM久、疗效相当肯定的黄褐斑物。单独使用氢醌治疗时,约有60-90%的治疗人群得到改善。目前使用的氢醌霜浓度为2%-6%不等。有人对3%、4%和6%的氢醌治疗黄褐斑进行比较发现疗效无统计学意义上的差异【8】。氢醌的用法为每日1次,夜用。连续使用4-6周可见效。6·10周可以达到治疗终点。虽然疗效较好,但氢醌有较多的副作用。使用时可引起皮肤发红、烧灼感、刺痛等刺激反应,短期内较容易发生炎症后色素沉着(PIH)和胶样粟丘疹。长期使用尤其在浓度过高情况下(>2%)可出现点状色素减退或脱失斑、指甲变白、及褐黄病。关于氢醌致癌的不良反应目前还未得到公认。离体实验及动物试验发现氢醌有致突变和致畸,但人体试验并未发现其致癌变作用。
2、2其他酚类物质除氢醌外,酚类物质可用于治疗浅表色素疾病的还有莫诺本宗、对苯二酚单甲醚、对苯二酚单苯醚、N-乙酰基-4-半胱氨基酚、异丙儿茶酚等。除N-乙酰基-4-半胱氨基酚外其他酚类的作用机制都和氢醌相似,脱色素的作用也较强,但都有较重的不良反应及细胞毒,对苯二酚单苯醚甚至有非用部位的“远处”脱色素作用。N。乙酰基-4。半胱氨基酚是较有前景的治疗物。其作用机制目前发现的为抑制活跃状态的黑素细胞功能、抑制黑素颗粒向角质形成细胞的转运。据报道N。乙酰基-4-半胱氨基酚的疗效很好,且起效时间短,仅需24周左右。但由于其只作用于活跃状态黑素细胞却对休眠状态黑素细胞无作用,故其褪黑作用是可逆的。
2、3壬二酸壬二酸是杜鹃花的天然提取物。为饱和直链双羧酸结构。目前壬二酸仅被美国FDA批准治疗痤疮,其对黄褐斑的治疗机制主要涉及酪氨酸酶的抑制、DNA的抑制以及对多种线粒体氧化还原酶的抑制。
除活跃态黑素细胞外,壬二酸对异型黑素细胞也有上述抑制作用。现有浓度有10%、15%、20%和35%几种。有临床资料表明20%的杜鹃花酸对于黄褐斑@HM。其效果比2%氢醌强,与4%氢醌没有统计学意义上的差异。壬二酸用于黄褐斑治疗应该每天早晚各使用一次,外涂于皮损处,持续数月(@HM多可达8月)。壬二酸是一种比较温和的物质,除可引起使用部位的轻度刺激外目前尚没有发现其他不良反应。
2、4维甲酸类维甲酸类治疗黄褐斑的机制有多种:可促进角质层的代谢降低黑素颗粒在表皮层的密度、在转录后水平抑制酪氨酸酶以及酪氨酸酶相关蛋白等。维甲酸类对酪氨酸酶的抑制作用主要发生于Fitzpatrick皮肤光分型IIl型及以上的皮肤,而对I、II型皮肤人群有反而会促进酪氨酸酶活,这种现象的具体机制尚未探明。目前用于治疗黄褐斑的外用维甲酸类主要是0。05%和0。1%的维A酸、O。1%的阿达帕林、另外还有他扎罗汀凝胶和维A酸。维甲酸类应当每日睡前局部涂抹于皮损处。24周后可出现效果。单独用于治疗黄褐斑时应同时严格使用广谱防晒霜。0。05%的维A酸与O。1%阿达帕林对黄褐斑的疗效相当。
且阿达帕林更易耐受。外用维甲酸类的不良反应主要包括红肿、脱屑、烧灼、刺痛等刺激反应。
2、5曲酸曲酸是曲霉和青霉的代谢产物,自发现以来,一直用于抗炎、止痛。由于它是铜离子敖合剂,故可用于治疗黄褐斑。目前使用的曲酸浓度为1%,增高浓度并不能改善疗效。每天两次皮损处涂抹,持续2月。外用曲酸时患者的耐受较好,主要的不良反应为部分人可能出现轻度红斑。日本是使用曲酸较多的国家,近发现曲酸可以引起部分人群的接触皮炎,并且有实验室研究发现外用曲酸有可疑致癌。
2、6熊果素和脱氧熊果素熊果素是熊果叶的天然提取物,是氢醌的B-I)-吡喃葡萄糖苷衍生物。脱氧熊果素是将熊果素的每个羟基去除后得到的产物。两者均可作用于酪氨酸酶和5,6。二羟吲哚-2-羧酸(DHICA)多聚酶。临床试验显示熊果素和脱氧熊果素都有较好的抑黑作用。且两者临床耐受良好,无明显刺激反应或远期不良反应。现OTC熊果素浓度为3%,增加浓度其疗效增强,但炎症后色素沉着的可能也更大。不过,其褪黑作用也是可逆的,停后有一定程度的复发。
2、7类黄酮类类黄酮类也是多种植物的天然萃取物。一直以来,类黄酮类都有较好的抗炎、抗氧化、抗病毒和抗肿瘤效应。而关于其脱色素作用还在进一步研究之中。用于治疗浅表色素增生疾病的类黄酮类包括:
氧化芪三酚、儿茶酚与五倍子酸复合物、鞣花酸、芦荟苦素。氧化芪三酚主要可以非竞争抑制酪氨酸酶催化多巴氧化,且已通过毒及刺激检测。鞣花酸通过敖合酪氨酸活部位的铜离子,剂量依赖地非竞争抑制酪氨酸酶活。其对黄褐斑的治疗效果可能比曲酸或熊果素都要强,而且比氢醌温和,没有细胞毒作用。芦荟苦素是酪氨酸酶的非竞争抑制剂,既可以抑制酪氨酸羟化形成多巴,还可以抑制多巴进一步氧化成多巴醌。近来有临床试验发现其褪黑作用比熊果素和曲酸强,且Ames试验未检测到芦荟苦素有任何致突变或致癌,细胞学分析也未发现其任何细胞毒。但芦荟苦素的分子量大,且有较强亲水,因此不易被皮肤吸收。
2、8外用激素激素外用于黄褐斑皮损时可以有一定程度的褪黑作用,但其具体机制目前仍不明了。但由于外用激素的严重不良反应,目前不主张激素单独用于治疗黄褐斑,仅以低浓度与其他去黑物混合,主要用于减轻或抑制其他物的刺激反应以及协同增强其他物的疗效。
2、9维生素C维生素C是一种抗氧化剂,它治疗黄褐斑的机理可能为敖合铜离子、抑制多巴氧化为多巴醌,阻断DHlCA的氧化。此外,还参与减少自由基产生以及减少紫外线吸收的作用。由于它及易见光分解,及使用时可能有一定的刺激反应,故应每天临睡前使用。一项持续16周的双侧面部对照试验证明5%的维生素C和4%氢醌对黄褐斑的疗效相仿,而维生素C的不良反应明显比氢醌低【9】。
2、10烟酰胺烟酰胺是维生素B3的生物活氨基化合物。除拥有抗炎、抗氧化、免疫调节等作用外,烟酰胺褪黑的机制主要是干扰角质形成细胞和黑素细胞间的联系,从而抑制黑素颗粒的转运。一项临床试验证实5%的烟酰胺每日两次外用,持续8周,可明显淡化黄褐斑、雀斑和脂溢角化等浅表色素沉着【10】。
2、11其他新型褪黑剂大豆衍生物是血清蛋白酶的抑制物,通过抑制血清蛋白酶片断,可以减少角质形成细胞表面的蛋白酶激活受体-2(PAR-2)的激活,从而抑制噬黑素细胞对残余黑素颗粒的吞噬,减少色素沉着。起效需3周左右,但作用较轻微且可逆【11】。十八碳烯二酸的褪黑机制目前发现的主要是刺激过氧化物酶体增殖子受体(PPAR)。与PPAR结合后,可以减少酪氨酸酶的MRNA表达从而起到抑黑作用【12】。欧亚甘草提取物油溶液可以抑制酪氨酸酶及环氧化酶活、减少氧化应激、降低表皮角质形成细胞中黑素颗粒的密度。
这些新型褪黑剂的临床疗效和不良反应都有待更进一步研究证明。 3、化学剥脱剂化学剥脱剂是一类以有控制地对一定深度的皮肤进行损伤并造成剥落的物质。一般而言,多数化学剥脱剂的作用以表皮剥脱为主,高浓度下亦可到达真皮乳头层,少数强效化学剥脱剂还可到达真皮层。
由于化学剥脱剂的刺激反应和副作用都较强,故在单独使用治疗黄褐斑或用于嫩肤时,必须由专业医护人员操作,均匀涂抹于皮损处,一定时间后(15-40分钟不等)清洗,且两次治疗之间应留有一定的间隔时间。现常用于黄褐斑治疗及嫩肤的化学剥脱剂包括:a-羟基酸(果酸、AHA)、水杨酸、丙酮酸、维甲酸、三氯醋酸和苯酚蓖麻油溶液。分述如下:
3、1 a一羟基酸a。羟基酸主要褪黑机制在于其促进角质层代谢和角质剥脱。除此之外,还有直接抑制酪氨酸酶的作用。目前主要的Q。羟基酸为乙醇酸和乳酸。乙醇酸的常用浓度为500%-80%不等,乳酸用于治疗黄褐斑的浓度为92%。临床试验显示a-羟基酸的疗效客观,但副作用也较强,尤其是炎症后色素沉着。
3、2水杨酸水杨酸属于B-羟基酸。30%水杨酸是较好的角质剥脱剂,有临床试验证明3天一次外用30%水杨酸持续3月可达到较好的黄褐斑治疗效果。
3、3丙酮酸丙酮酸属于Q。酮酸类。虽然有临床研究证明50%丙酮酸每两周涂抹一次,共4次治疗后黄褐斑有明显改善,但丙酮酸的不良反应较大,甚至可以出现结痂。
3、4维甲酸维甲酸作为化学剥脱剂治疗黄褐斑的浓度为l%。每周两次外用,约经2-5周会出现可观疗效。根据临床试验结果,1%维甲酸和70%乙醇酸每周一次使用12周后两者疗效相当,且维甲酸的刺激反应明显较乙醇酸低。
3、5三氯醋酸三氯醋酸的常用浓度为15%-35%不等,浓度越高,对皮肤的蛋白质变作用和坏死剥脱作用也更深,同时所引起的不良反应尤其是炎症后色素沉着也更重。
3、6苯酚蓖麻油溶液近有临床试验表明苯酚蓖麻油溶液对于真皮型黄褐斑。
4、外用联合疗法由于各种物单独外用时疗效均有限,或者作用深度不够,或者有各种程度的不良反应,因此可选择将不同物混合使用。混合的原则为一种漂白剂(主要为氢醌、壬二酸、曲酸)和一种化学剥脱剂(常用乙醇酸和维甲酸)和/或低浓度激素混合。化学剥脱剂不仅可以促进角质层更新,从而降低黑素颗粒在表皮层的分布密度,而且可以帮助漂白剂渗透到更深层次。低浓度激素主要用于预防前两种物质在使用时可能引起的不良反应。
4、1 KIigman液Kligman液是比较着名的以氢醌为主的复合物。Kligman液原配方为5%氢醌、O。1%维甲酸和O。1%地塞米松。由于其刺激反应和激素的副作用,如皮肤萎缩、毛细血管扩张、痤疮和酒糟鼻、汗毛增生等等,故美国FDA批准了改良Kligman液,其配方为4%氢醌、0。05%维甲酸和0。01%氟西奈德。目前多项大型、多中心、随机对照、双盲的黄褐斑临床试验均证实改良Kligman液率约为70%,75%,且不良反应发生率及复发概率均较低。
4、2壬二酸类复合物20%壬二酸可与15%乙醇酸或0。05%-0。1%的维甲酸混合使用,以增加壬二酸的穿透。且临床试验表明混合后比单用壬二酸治疗有更好的疗效,其差异有显着的统计学意义。壬二酸一般不需与激素混合,因其十分温和,几乎没有不良反应。
4、3曲酸类复合物曲酸也可与乙醇酸类混合以增加穿透。因为副作用轻微,也无需添加激素。
5、激光治疗激光治疗色素的机理主要是基于选择光热作用。简言之即是:特定波长的激光能被特定的靶色基吸收而转化为热能,在特定的光照时间下,这些热能将仅对靶色基进行摧毁而不对周围正常组织产生损伤或仅产生轻微损伤。为避免损伤靶色基以外的组织而给予的特定光照时间称作“热驰豫时间”(Thermadrelaxation time,TRT)。定义为靶色基能量衰减50%的时间。以黑素颗粒为靶色基且可用于治疗黄褐斑的现有激光包括:调Q1064nlii的Nd:YAG激光、调Q755nm的紫翠玉宝石激光、调Q 694nm的红宝石激光、调Q 510nm的染料激光、以及调Q倍频532Nd:YAG激光均是以黑素颗粒为靶色基。因此均可以用于黄褐斑的治疗。以水为靶色基的激光主要是红外波段的1535nm、1540rim、1550nrn、2940nm的Er:glass激光、Er:YAG激光、以及10600nm的C02激光。由于表皮角质层含有较多水分,因此,在高功率情况下,这些激光都有直接气蚀作用(ablative laser),基于此点,可以通过激光气蚀达到表层磨削后的嫩肤及去色素效果。为避免大面积气蚀导致的伤口过大、不良反应严重等弊端,将气蚀激光的发光模式进行了改良,在超脉冲式出光的基础上,相邻两个脉冲的作用部位是计算机随机选择的,每一个脉冲都在皮肤上形成一个微孔,称作“微治疗区”(microthermal zone,MTZ),因此避免了对同一部位时间上的重复热损伤。@HM后,所有的微孔排列成均匀相间的阵列,使得皮肤的气蚀作用在空间上达到均匀。这种新型发光模式即称为“局限光热作用”(fractional photothermalysis,FP)。通过局限光热作用进行气蚀的激光称“点阵激光”。除基于选择光热作用去色素的激光以及基于局限光热作用气蚀的点阵激光外,还有亦基于选择光热作用的强脉冲光(Intense pulsed light,IPI)。与激光的区别在于,IPL属于非相干光,且为非单色光。其发出的光为脉冲式、有一定波谱的强光。因此,不同波谱作用于不同靶色基,@HM终导致多种皮肤问题的改善,除色素的淡化及去除外,还有血管的去除、促进胶原增生、去除多余毛发等综合作用。
调Q1064nmNd:YAG激光治疗黄褐斑是一种较新的技术 。与其他激光治疗色素疾病不同的是,此激光采用的为低能量模式。激光头的输出能量仅为400mJ-900mJ。每次治疗以治疗区域皮肤肉眼轻度发红为单次治疗终点,两次之间的间隔可为一周或一月不等。治疗4-5次后可以出现肉眼的改善,9-14次可以达到疗效终点。治疗中无水肿、无紫癜、无结痂等反应,无明显疼痛感,不需麻醉。@HM终不仅可以淡化色斑,还有刺激胶原增生从而产生综合嫩肤的作用。调Q1064nmNd:YAG激光对黄褐斑的疗效目前尚缺乏临床数据证明,从我们的经验,结合国内外少数非严格临床试验结果看,80%左右的患者能获得75%以上的改善。但在无物控制的情况下,可能于 后3-6周会出现炎症后色素沉着(postinflammatory hyperpigmentation,PIH)以及黄褐斑的复发。治疗次数过多、能量过高的情况下,亦可能出现黄褐斑的加深,间夹点状色素减退斑。
凋Q755nm的紫翠玉宝石激光一般用于对物无反应的真皮型黄褐斑治疗。因其治疗太田痣、获得太田痣样斑等真皮型色素疗效佳,故经一次左右治疗,黄褐斑可达到疗效终点[18]。常用的能量参数为5-7J/cm2,光斑直径3mm,频率l-5Hz(AccoladeTM,Cynosure,Chelmsford)。由于能量较高,而且黄褐斑是很活跃的浅表色素疾病,故可能会出现一过PIH,自 后2-4周开始, 后3月左右自然消退。
尤其对于表皮型黄褐斑混或合型黄褐斑。调Q755nm的紫翠玉宝石激光在治疗获得太田痣样斑的同时,就可能激发黄褐斑的出现或加深,推测由于高能量状态下可引起明显的炎症反应,后者是刺激基底层黑素细胞活的主要因素之一。
调0694nm红宝石激光在治疗色素疾病方面一直是激光界的典范。但是据1。aylor等㈣的预实验结果,它对黄褐斑却不仅没有治疗作用,而且会导致严重的Pm和黄褐斑加深,自此以后几乎没有人再继续进行此方面的尝试。据Grekin RC等[14],调Q 5lOnm的染料激光、以及调Q倍频532Nd:YAG激光对于黄褐斑的治疗效果均同样不尽人意。
近段时间发展@HM快的物理嫩肤技术 即点阵激光。点阵治疗难治黄褐斑据报道有鼓舞人心的效果,Cameron K等【16】曾以Fraxel (ReliantTechonologies,PaloAlto,CA,USA)对IIl-V型皮肤光型的患者进行黄褐斑治疗。采用1535nm和1550nm波长,每微治疗区能量为6-12mJ,单个治疗面积含有2000到3000个微治疗区。每次治疗对全部色斑扫描一次,共四次治疗,相邻两次治疗相隔1个月。病人自评和经盲法处理的专业评价人员均认为有60%的受试者获得75%-100%的改善。但点阵激光因为属于气蚀型激光,所以患者有难以耐受的疼痛感, 前需要麻醉。而且对于面积大的患者,由于损伤面大,往往会继发感染以及伤口难以愈合、产生痂皮等现象, 后需要辅助使用外用及内服抗生素类物。掉痂后,局部可以出现延迟红斑、PIH等一过现象,持续3-15月左右。去除色斑的同时,点阵激光有较强的刺激胶原增生,填充凹陷疤痕及皱纹等作用,因此不失为嫩肤的好选择。
IPL也是近来比较看好的嫩肤技术 之一。治疗人群中约35%的患者能获得50%以上的改善。与调01064nInNd:YAG激光相似,IPL在治疗黄褐斑时也应当采用较低的能量,常用560nm-615nm滤光片,双脉冲模式,避免过度刺激。一般需要4。5次治疗,间隔为4周。 后部分病人可有短暂PIH,WangCC等【17]注意到 后24周有少数反弹(12%)。
除单独应用上述激光外,sullattaya等[15]还试图将超脉冲C02激光及调Q755nm的紫翠玉宝石激光联合使用,先用超脉冲C02激光去掉表层色素,再用调Q755nm的紫翠玉宝石激光去除真皮色素,据报道其对真皮型黄褐斑,且除少数PIH外,没有观察到明显的不良反应或短期反弹。
无论何种激光治疗,共同面对的难题均是过度能量后的炎症刺激引起继发色素沉着的现象,以及 后一段时间后黄褐斑的反弹。故可以将激光和物联合起来,预防 后的PIH及黄褐斑加深。常用的可选择4%氢醌、O。05%或O。1%的维甲酸、20%的壬二酸、O。01%的氟西奈德等。另外在治疗前数周开始,有必要使用防晒霜,避免日光对色斑的刺激加深作用,在疗程中和治疗后也应当使用防晒霜防止PIH和反弹。
三、小结黄褐斑是一种仅影响美容的疾病,且本身有自然缓解趋势,因此其治疗完全取决于患者的需求、经济能力及时间。如果患者接受治疗,其@HG原则应当是广谱防晒霜的使用,而且需要强调的是,无论是否接受治疗、接受何种治疗、疗程中或结束后,都应严格使用光谱防晒霜。黄褐斑的病理分型对于治疗的选择有一定的指导意义。虽然黄褐斑的治疗方法很多,但各有利弊,目前并没有的物或技术 。在开发新、新技术 、减少不良反应以及降低复发等方面还有待更多的投入。